Johnny Depp har arbetat tillsammans med regissören och nära vännen Tim Burton i hela åtta filmer. Det började med filmen Edward Scissorhands som kom 1990, där Depp spelade mot Winona Ryder och Vincent Price. Johnnys nästa roll med Burton var 1994 i filmen Ed Wood, Depp har senare sagt att inom 10 minuter efter att ha hört om projektet så var han intresserad. Och detta hände under en tid då Depp var deprimerad av allt som hade med film att göra, denna roll gav honom chansen att slappna av och ha roligt som han själv har sagt. Producenten Scott Rudin har sagt att Depp spelar Tim Burton i alla sina filmer, Burton instämde dock inte i uttalandet men Depp samtyckte. Enligt Depp så representerade filmen Edward Scissorhands Burtons kommunikationssvårigheter under sina tonår. Ed Wood återspeglade Burtons relation till Vincent Price. Så det är mycket egen personlighet inblandat i Burtons filmer.
Depps nästa samarbete med Burton var i rollen som Ichabod Crane i skräckklassikern Sleepy Hollow 1999. I filmen spelar Depp mot Christina Ricci, och filmen ska ha representerat Burtons kamp med Hollywoods studiosystem. I sitt agerande tog Depp inspiration från personer som Angela Lansbury, Roddy McDowall och Basil Rathbone. Johnny har sagt att han alltid såg Ichabod Crane som väldigt delikat och skör som var lite för mycket i kontakt med sin feminina sida, som en skrämd liten flicka. Efter denna film så dröjde det ända fram till 2005 innan Depp och Burton arbetade tillsammans igen, och då i filmen Charlie and the Chocolate Factory, i vilken Depp spelade rollen som Willy Wonka. Filmen blev en succé med mycket positiv kritik från recensenter och publik. Samma år i september så gjorde Depp rösten till karaktären Victor Van Dort, i Burtons film The Corpse Bride.
2007 spelade Depp återigen i Burtons film Sweeney Todd: The Demon Barber of Fleet Street, i vilken Depp belönades för med en Golden Globe Award. I begynnelsen så gav Burton Depp original manuskripten från musikalen från 1979, Depp som inte var ett fan av musikalgenren började gradvis att tycka om sagans behandling. Depps största inspiration var Peter Lorre i Mad Love från 1935, och övade sina sånger under tiden som han spelade in Pirates of the Caribbean: At World’s End. Även fast Depp hade arbetat i musikalgrupp tidigare så var han osäker på om han kunde lära sig Stephen Sondheims texter. Depp spelade in demos och arbetade tillsammans med Bruce Witkin för att forma sin röst utan en kvalificerad röstcoach. Men filmen blev framgångsrik även fast Depp inte är en elitsångare.
I sin introduktion till boken Burton on Burton, en bok med samlade intervjuer med regissören så kallar Depp Burton för en broder, en vän och en modig själ. Detta visar på hur nära Depp och Burton stod varandra, inte bara på ett professionellt plan utan även på ett privat. Nästa samarbete skedde i form av filmen Alice in Wonderland som kom 2010. Depp inträdde då i rollen som Mad Hatter.